Безумовно, рак мутує, але він має інші способи протистояти лікуванню

Завдяки досягненням у розробці лікарських засобів та прецизійній (точній) медицині, вчені змогли зосередити певні молекули всередині клітини саме на корені хвороби та розробити спеціальні методи лікування, щоб, таким чином, оздоровити пошкоджені клітини. Сьогодні точне таргетування поєднує в собі терапевтичні рішення з молекулярним розумінням клітин, що дає надію на життя хворому після діагностування раку.

Однак, є темна сторона протиракових препаратів, які розроблені з урахуванням окремих ракових мутацій, наче підібраних як ключ до замка. Деякі види раку, які спочатку реагують на цільову хіміотерапію, згодом набувають стійкості та стають невразливими щодо лікування, тому сам препарат не може бути винуватцем малоефективної дії в боротьбі з раком.

Нове дослідження допомагає пояснити, як з’являються стійкі до лікування види раку, відшукати важливі наслідки, які мають велике значення для майбутнього онкотерапії. Вони показують, як приховані тонкі рівні шари регуляції епігенетично контролюють активність генів для вирощування терапевтично-резистентних клітин, яким вдається відновитися.

Спільною рисою раку у багатьох типах пухлин є те, що пацієнти повертаються в стан хвороби після очевидного одужання. Команда з питань вивчення біології раку в Університеті Каліфорнії, Мерсед, займається діагностикою та лікуванням терапевтично-резистентних форм раку, виявляючи систему змін в клітинах як спосіб ідентифікації нових цілей для лікарських засобів та обходу резистентності до раку.

Прихований рівень впливу на рак

Так, встановлено, що рак – це захворювання наших генів. Проте стійкість до лікування раку може вийти за межі ракових мутацій, які зазвичай замінюють функцію генів. Не може бути нових мутацій, які викликають опірність лікарським засобам. ДНК може залишатися незмінною, але ракові клітини адаптуються до терапії та долають дію ліків, вимикаючи їхню активність генів.

Хоча такі адаптації не впливають на саму ДНК, приховане поле регулювання (впливу), що контролює активність генів – епігенетичні сигнали, відповідає за те чи зберігаються ракові клітини чи ні, незважаючи на препарат, який пацієнт приймає. Орієнтуючись на цю приховану програму, можна подолати смертельну стійкість (резистентність) до раку.

Ракові системи біології виявляють нові цілі та виклики

Щоб зрозуміти, як рак стає стійким до лікування, дослідницька група лабораторії System Biology та Cancer Metabolism at UC Merced порівнювала генетичні та метаболічні шляхи в лікуванні злоякісних та доброякісних меланом. Меланома – це рак, що походить від меланоцитів, клітин, які виробляють пігмент шкіри меланін. Хоча це не найпоширеніша форма раку шкіри, меланома є найбільш агресивною. І якщо її не виявлять рано і не почнуть лікувати, вона також є однією з найбільш смертоносних.

Набута стійкість до мутацій

Рак може проявитись з різних причин. Меланома, як правило, провокується сонцем, через небезпечне пошкодження ультрафіолетовим світлом. У більшості випадків ушкодження ультрафіолетовими променями тягне за собою особливий вид мутацій, внаслідок чого індукується нестримна проліферація клітин.

Завдані ультрафіолетовими променями ушкодження породжують точкові мутації – зміни в єдиному полі 3-ох мільярдів літеральних позначень людського генома. Ці мутації можуть заважати сигналам, які сповіщають клітинам, коли ті мають рости і ділитись, а коли зупинятись. Мутації в білку, який називається BRAF, головному сигнальному регуляторі, викликають появу сигналів росту у положенні «включено» та призводять до розвитку раку.

Незважаючи на те, що вченим вдалося винайти препарати, які намічають і вимикають аномальну сигналізацію BRAF, ракові клітини залишаються розумними. Вони навчаються адаптуватися до цих інгібіторів BRAF. Сьогодні багато пацієнтів спочатку реагують на лікування раку дуже позитивно. Однак, на жаль, багато хто в кінцевому рахунку втрачає опір до раку та відбувається прогресування метастазів.

Хоча хіміотерапія може вбити більшу частину ракових клітин, крихітні популяції лікарсько-стійких ракових клітин вдаються до виживання та розмноження. На відміну від більш знайомого випадку антибіотикорезистентних бактерій, де генетичні мутації породжують резистентність, багато адаптованих стійких до лікування видів раку не є результатом мутації.

Адресація експресії генів для обходу резистентності до ліків

Замість цього ракові клітини адаптуються до терапії та долають дію ліків. Меланома здатна обходити інгібітори BRAF не шляхом зміни самих генів, а шляхом зміни активності генів. Деякі гени зі зниженою активністю повинні бути тісно зв’язані з BRAF зберігаючи його цілі з мутованим білком, що викликав рак, який є головною ціллю хіміотерапії. Якщо відбувається вимкнення резистентності, вони можуть викликати розщеплення пухлинних клітин, незважаючи на наявність інгібіторів.

Резистентні клітини змогли розвинутись, щоб обійти сигнальну блокаду та виявити новий спосіб проліферації. Гени, що мають підвищену активність, знаходяться в метаболічних станах, що дозволило раковим клітинам взагалі обходити BRAF і продовжувати рости і ділитись. Ракові клітини, по суті, зрозуміли, як вижити, відновлюючи свій метаболізм у відповідь на хіміотерапію.

Дослідження показує, як пухлини розвиваються і викликають стійкість до лікування протираковими препаратами, розробленими з урахуванням унікального геномного складу пацієнта. Ця здобута інформація може звучати як добра новина та дає можливість сподіватися на позитив ученим і клініцистам, які хочуть лікувати хіміорезистентні ракові захворювання. Дослідження накопичило цінну інформацію щодо інструментів протидії раку, які дозволятимуть нам виявляти нові форми резистентності до хвороб, перш ніж будуть складені схеми лікування на основі проведених клінічних випробувань.

Джерело: Держлікслужба